Eredu matematikoak: Birus onkolitiko transgenikoen dinamika

Azken urteotan oso garrantzitsua bihurtu da zenbait fenomenoren modelizazioa: tanta hotza  meteorologian (DANA bezala ezagutzen duguna gazteleraz), klima-aldaketa eta horren ondorioak, azken horrekin lotuta espezieen biziraupena eta gure planetaren gainbehera, eta abar. Eredu hauek betidanik aztertu dira, are gehiago, modelizazioari buruz aritzen garenean normalean jartzen diren lehenengo adibideak dira. Jakina da gertakari natural guztiak modelizatu ahal direla eredu matematikoekin (eta askotan oso zehatzak direla). Hori dela eta, modelizazio matematikoa ezagutzen ditugun fenomeno guztietarako erabiltzen da orain, gudak eta horien galerak aurreikusteko, inurrien portaera ikertzeko, baita polarizazio politiko eta ideologikoa aztertzeko ere.

Aztertu nahi dugun fenomenoaren arabera badaude aurretik ezarritako lege edo sistemak: gudak deskribatzen dituzten eredu matematikoentzako Lanchesterren legeak erabiltzen dira, espezieen biziraupena aztertzeko eredu ekologikoa, eta polarizazio politiko eta ideologikoa aztertzeko Thomas Schelling-en segregaziorako ereduak, adibidez. Batzuetan sistemak kaotikoak direnean eredu horiek ezin dute nahiko genukeen zehaztasuna eduki. Adibidez, tanta hotza aurreikusteko, hain zuzen, ereduak gure atmosferan oinarritzen dira, baina gure atmosfera oso konplexua eta kaotikoa da, beraz, fenomeno horiek bat-batekoak bihurtzen dira (horrek esan nahi du batzuetan ezin dugula bi asteren denboran aurreikusi, baina aste bat edo egun batzuk lehenago bai, eta horretan lan egiten duten instituzioen abisuei entzutea komeni da). 

Gaur egun klima-aldaketa da fenomeno kezkagarrienetako bat. Horrek dakartzan ondorioak etengabe aztertzen dira eta horrekin datorren gure planetaren gainbehera hainbat ereduk aurreikusi dute. Horri buruzko ikerketa gehienek AMOC sistema aztertzen dute, hau da, korronte atlantikoaren sistema (korronte hori ipar europa izoztuta ez egotea ahalbidetzen duen fenomenoa da, edo neguan Bilbo eta Bostonen arteko tenperatura desberdintasuna 10-15 gradukoa izatea eragiten duena, latitude berdinean egon arren). Peter eta Susanne Ditlevsenek [1], ezer ez aldatuz gero 2037. urtean ez-itzulera puntu batera helduko garela aurreikusi dute. Eredu horiek eredu ekologikoetan oinarritzen dira, hemen sortuko dugun eredua bezala.

AMOC korronteari esker lortutako itsasoen tenperatura mapa (NASA).

Momentuz, medikuntzan aurrerapauso ugari ekarri dituen ereduetan murgilduko gara: zelulen portaera (eredu ekologikoa) eta birusen hedapena deskribatzen dituztenak. Konkretuki birus onkolitiko transgenikoen dinamikaren ereduan. Lehenengo eredu bat zer den ulertu behar dugu.

Gertakari baten aldaketa aurreikusteak gertakari hori denborarekin aldatu dela esan nahi du, eta aldaketa hori abiadura batekin gertatzen da (edo tasa batekin). Adibidez, populazioa: hartu populazio bat herrialde batean, deitu P. Populazio horrek zituen pertsona kopurua duela bi urte, adibidez, t₀ denboran, P(t₀) bezala definituko dugu. Bi urte pasa dira eta gure herrialdean P(t_f) populazioa daukagu orain, hau da, P(t_f) pertsona kopurua. Beraz, aldaketa hori P(t_f)-P(t₀) izango da. Horrekin aldaketa puntuala ikusten dugu, baina sistema honen dinamika ezagutu nahi baldin badugu, hau da, populazio hau nola aldatzen den denboran, modu orokorrago batean, populazioaren desberdintasun hori zenbat denboran gertatu den kontutan izan behar dugu. Matematikoki (P(t_f)-P(t₀))/(t_f-t₀) izango litzateke. Aldaketa hauek denbora oso txikian gertatzen baldin badira askoz txikiagoak izango dira eta gure populazioaren dinamikaren ibilbidea zehatzagoa izango da. Hemen sartzen dira diferentzialak: matematiketan diferentzialak aldaketa oso txikiak dira (sistemaren tamainarekin konparatuz). Orduan gure populazio diferentziala hurrengoa izango da: dP(t)/dt (populazioaren diferentzia denbora diferentzia txikian). Notazio hau sinpleagoa egiteko puntu bat jartzen da gure aldagaiaren gainean (Ṗ(t)). 

Orain, nola hazi da populazio hori? Imaginatu zerbait ari dela populazioa hiltzen, baina aldi berean jaiotzak gertatzen direla  ere, orduan Ṗ(t)=𝛼P(t)-𝛽P(t) idatzi dezakegu populazioaren aldiuneko aldaketa, non 𝛼 segunduro, minuturo edo orduko (erabili nahi ditugun unitateen arabera) jaiotako pertsonak diren eta 𝛽 hildakoak, t unean daukagun populaziotik. Hildakoen kantitatea kontutan hartzeko berdina egin dezakegu: deitu H hildakoen populazioa, orduan H(t)-ren (hildakoen) populazioaren hazkundea Ḣ(t)=𝛽P(t) izango da. Horrela ekuazio diferentzialen sistema bat sortu dugu populazio baten hazkundea modelizatzeko:

Sistema honek jaiotzak eta heriotzak soilik adierazten ditu, baina populazioaren arabera faktore berriak agertzen dira. Adibidez, animaliei buruz ari bagara harrapakari-harrapakin deritzon eredua eta eredu ekologikoa erabili beharko dugu, azken horrek existitzen diren baliabideen agorpena kontutan hartzen baititu. Kasu honetan, gure eredua birus onkolitiko transgenikoei buruz egingo dugu, non ezinbestekoa den birus horien dinamika gogoratzea: aurreko artikulua gogoratuz (Birus onkolitiko transgenikoak minbizirako tratamendu gisa), birus onkolitikoak genetikoki manipulaturiko birusak dira, minbizi zelulak soilik erasotzeko eta hiltzeko. Birus onkolitiko transgenikoak gen terapeutikoak daramaten birusak dira, gen horrek aurretik zeluletan zegoen prodroga aktibatzen du eta, azkenik,  prodroga hori droga bihurtzen du (prodroga aktibatzerakoan honen efektuak drogaren efektuetan bilakatzen dira).  Orduan zelulak birusaren ondorioz, drogaren ondorioz edo birusaren eta drogaren elkarrekiko efektuaren ondorioz hil daitezke. Zelulak hiltzerakoan birusa eta droga beste zeluletara pasatzen dira. 

Birus onkolitiko transgenikoen dinamikak (Vielba-Trillo et al., in prep)

Beraz, gure lehenengo populazioa (erauzi nahi duguna) minbizi zelulena izango da, dei dezagun C. Zelula horiek naturalki jaio eta hiltzen dira. Jaiotza tasari 𝛼 deituko diogu eta heriotza tasari 𝛽. Orduan Ċ(t)=𝛼C(t)-𝛽C(t) ekuazioarekin hasiko gara. Zelulek bizitzeko ere bizigaiak behar dituzte, beraz, zelula kopurua ezin da bizigai kopurua baino handiagoa izan. Honek limite bat ezartzen du populazio guztien hazkuntzan, ekuazio logistikoa deritzo. Suposatu K gure sisteman egon daiteken zelula kantitate maximoa dela, orduan C populazioaren hazkuntza definituko duen ekuazio logistikoa Ċ(t)=𝛼C(t)(1-C(t)/K) izango da, honela, C(t) populazioa maximora iristen denean (K) hazkuntza 0 izango da; eta populazioa hazten den heinean geratzen diren baliabideak murriztuko dira (1-C(t)/K) terminoarekin. Orduan gure minbizi zelulen hazkundea Ċ(t)=𝛼C(t)(1-C(t)/K)-𝛽C(t) bezala definitzen dugu.

Orain, zenbat populazio ditugu? Gure minbizi zelulak birus batekin infektatzen dira, eta birus horrek prodroga aktibatzen du. Orduan, minbizi zeluletaz gain, infektaturiko zelulak eta infektaturiko eta droga aktiboa duten zelulak izango ditugu. Gainera, droga bakarrik mugitu daiteke, beraz azkenengo populazioa droga bera izango da. Minbizi zelula bat birusarekin kontaktuan sartzen denean infektatu egiten da, eta infektatzen denean zelula hori minbizi zelula izateari uzten dio, infektaturiko zelula bat izateko. Hau da, C zelulen hazkuntza zelula infektatuen hazkuntzagatik kaltetuta gelditzen da. Deitu C_V infektaturiko zelulei. Are gehiago, infektaturiko zelulek gure sisteman dauden baliabideak kontsumitzen dituzte ere, eta birusak zelulak hiltzen ditu. Beraz, zelulak 𝜑 infekzio tasarekin infektatuko dira eta infektaturiko zelulak 𝜓 parametroarekin hilko dira. Orain badaukagu minbizi zelulen eta zelula infektatuen hazkuntza deskribatzen duen sistema bat:

Birus onkolitikoen dinamikak aztertzeko ekuazio diferentzialen sistema osatu dugu. Sistema hau hainbat ikertzailek aztertu dute, beste tratamenduekin konbinatuz (ikusi [2] eta [3]). Hemen, azaldutako prodrogarekin konbinatuko dugu, beraz, hurrengo populazioaren hazkuntza definitu dezakegu, infektaturiko eta droga aktibatuta duten minbizi zelulak, C_VD. Zelula horiek droga aktibazio tasarekin haziko dira, 𝜂 parametroarekin, C_V populazioari kantitate berdina kenduz. Baliabideak kontsumituko dituzte ere, eta heriotza tasaren batekin murriztuko dira, 𝜆 deiturikoa.  Orduan hurrengo sistema geratzen zaigu, hiru populaziorekin:

Gogoratu droga birusaren bitartez aktibatzen dela. Baina drogak bakarrik zelula bat hil dezake ere, aktibaturiko droga zelulen artean mugitzen delako. Hemen sartzen da azkenengo populazioa. Deitu A droga berari. Orduan, birusa eta aktibaturiko droga duen zelula bat drogaren ondorioz hilko da A populazioaren eraginagaitik. Heriotza tasa honi 𝜃 deituko diogu. Azkenik, drogak berak ez du baliabiderik kontusmitzen eta bere hazkuntza (edo sekrezioa) C_VD populazioaren mendekoa da, birusak droga aktibatzen duelako. Deitu 𝜎 drogaren sekrezio tasari eta μ drogaren usteltzeari. Badaukagu orduan gure sistema osoa:

Eredu honetan datu errealak sartzen baldin baditugu (tasak eta probabilitateak), tratamendu berri honen eraginkortasuna aztertu dezakegu, birus onkolitikoena modu batera edo bestera hobetu dezan. 

Beste edozein eredu sortzeko orain egindako pausuak eman behar dira, besterik ez. Adibidez, polarizazio politiko eta ideologikoaren eboluzioaren azterketa egiteko hurrengo populazioak erabili ahal dira (t unean): alde bateko ideologia sendoa duten pertsonak (E(t)), alde bereko ideologia ahula dutenak (M(t)), beste aldeko ideologia ahula dutenak (K(t)) eta beste aldeko ideologia sendoa dutenak (F(t)). Haien arteko interakzioengatik, ideologiaren sendotasunaren arabera eta alde ideologikoaren arabera, probabilitate handiagoak edo txikiagoak ezarri ditzakegu populazioz aldatzeko. Hau da, ideologia ahula duen pertsona bat eta ideologia sendoa duen beste pertsona bat, biak alde berdinekoak izanik, elkarri eragiten badiote, ideologia ahulekoak probabilitate handia izango du sendoa bihurtzearren (biak sendoak eta alde desberdinekoak badira baino gehiago, gutxienez). Ideologia ahul hori sendoarenaren beste aldekoa bada, aldiz, probabilitatea pixka bat txikiagoa izango da. Beste hainbat populazio eta parametro edo probabilitate sartu daitezke sistema horretan, baina hori irakurlearen irudimenerako utziko dut.

Beste adibide txiki bat inurrien portaera simulatzeko eredua izan daiteke. Iain Couzinek 2003. urtean argitaratutako artikuluan [4] inurrien mugimendu indibidualen teknikak eta legeak aztertzen ditu, eta hauek erabaki kolektiboa sustatzen dutela erakusten du, norabidea hautatzeko zein metaketak murrizteko. Handik aurrera inurrien portaera aztertzen jarraitu du matematikak erabiltzen (Hainbat artikulu aurki ditzakezue honi buruz).

*Bitxikeri bezala, ekuazio diferentzialen sistemak ebazteko zenbakizko metodoak behar dira, eta denboran zehar metodo hauek hobetzen joan dira. Horietako metodo batzuk gerra hotzaren ostera arte ezin izan ziren publikoak egin.

Erreferentziak

[1] Ditlevsen, P., Ditlevsen, S. Warning of a forthcoming collapse of the Atlantic meridional overturning circulation. Nat Commun 14, 4254 (2023).

[2] Wodarz, Dominik. “Computational modeling approaches to the dynamics of oncolytic viruses.” Wiley interdisciplinary reviews. Systems biology and medicine vol. 8,3 (2016): 242-52.

[3] Abu-Rqayiq, Abdullah. (2021). Mathematical Modeling and Dynamics of Oncolytic Virotherapy. 10.5772/intechopen.96963. 

[4] Couzin, I. D., & Franks, N. R. (2003). Self-organized lane formation and optimized traffic flow in army ants. Proceedings. Biological sciences, 270(1511), 139–146.